Zusammenfassung: Die verminderte vasokonstriktorische Wirksamkeit von Norepinephrin, Angiotensin II und Vasopressin lenkte unser Interesse auf die Regulation der Rezeptoren für Vasokonstriktoren unter den Bedingungen einer experimentellen Endotoxämie in vivo und in vitro.

Zur Induktion einer Endotoxämie wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten Lipopolysaccharid (10 mg/kg) i.v. injiziert und der systolische Blutdruck stündlich gemessen. Die Tiere wurden 6, 12 oder 24 Stunden nach der Injektion zur Organentnahme getötet. In den Organen wurde die Genexpression von vasokonstriktorischen Rezeptoren wie Angiotensin II Typ 1 - (AT1) - Rezeptoren,Vasopressin-V1A- Rezeptoren und ?1-adrenergen Rezeptoren mittels spezifischen RNase-Protection-Assay bestimmt. Die Gewebekonzentration der proinflammatorischen Zytokine IL-1??und TNF-??und von Katecholaminen wurde mittels ELISA bzw. HPLC gemessen. Die Plasma-Renin-Aktivität, die Plasma-Angiotensin II- und Plasma-Aldosteron-Konzentration wurden mittels RIA bestimmt. Zusätzlich wurden Blutdruck-Dosis-Wirkungsversuche mit Angiotensin II und einem selektiven V1-Rezeptor-Agonisten nach Induktion einer experimentellen Endotoxämie im Vergleich zu Vehikel-injizierten Ratten durchgeführt. Renale Mesangialzellen und aortale glatte Gefäßmuskelzellen (Zelllinie A7r5) der Ratte wurden mit proinflammatorischen Zytokinen und NO-Donatoren inkubiert und die Gen- und Proteinexpression vasokonstriktorischer Rezeptoren mittels RNase- Protection-Assay bzw. anhand von Radioligand-Bindungsstudien bestimmt. Während Endotoxämie kam es zu einer arteriellen Hypotension und Tachykardie mit verminderter Blutdruckwirksamkeit von Angiotensin II und einem selektiven V1- Rezeptor-Agonisten. Plasma-Renin-Aktivität und Plasma- Angiotensin II-Konzentration waren deutlich erhöht, während die Plasma-Aldosteron-Konzentration unverändert blieb. Gleichzeitig fanden wir eine systemisch verminderte Expression von AT1-, V1A- und ?1-Rezeptoren während experimenteller Endotoxämie. In vitro fanden wir eine Verminderung der Expression vasokonstriktorischer Rezeptoren durch TNF-?, IL-1??und IFN-??und teilweise auch durch NO. Unsere Daten belegen eine systemisch verminderte Expression vasokonstriktorischer Rezeptoren während experimenteller Endotoxämie, welche möglicherweise durch proinflammatorische Zytokine und auch NO vermittelt werden könnte. Wir gehen davon aus, dass diese Herabregulation vasokonstriktorischer Rezeptoren für die vaskuläre Hyporeaktivität gegenüber Vasokonstriktoren während Sepsis mitverantwortlich ist und möglicherweise eine wichtige Rolle in der Pathogenese des septischen Kreislaufversagens spielt. Aufgrund welcher Mechanismen die verschiedenen Rezeptoren im Einzelnen unter septischen Bedingungen herunterreguliert werden und ob und wie diese verminderte Expression der vasokonstriktorischen Rezeptoren in der Zellkultur oder am intakten Organismus verhindert werden kann, bedarf weiterer Untersuchungen.